Ajatus rintasyövän hoidosta täsmälä

Ajatus rintasyövän hoidosta täsmälääkkeillä ei ole uusi. Täsmälääkkeenä voidaan jo pitää kohteeseensa (estrogeenireseptoriin) spesifisesti sitoutuvaa, tehokasta ja varsin hyvin siedettyä tamoksifeenia, joka hyväksyttiin rintasyövän hoitoon yli 30 vuotta sitten. Täsmälääkkeillä tarkoitetaan kuitenkin usein uusia, tiettyihin molekyylirakenteisiin ennalta suunnitellusti kohdentuvia lääkkeitä. Näistä ensimmäinen, trastutsumabi (HER2-tyrosiinikinaasiin sitoutuva, suoneen annettava monoklonaalinen vasta-aine), hyväksyttiin etäpesäkkeisen rintasyövän hoitoon vuonna 1998. Tämän jälkeen rintasyövän hoitoon on hyväksytty kaksi muuta täsmälääkettä, lapatinibi (oraalinen HER1- ja HER2-tyrosiinikinaasien estäjä) ja bevasitsumabi (suoneen annettava verisuonten kasvua estävä monoklonaalinen vasta-aine). Tässä katsauksessa käsitellään rintasyövän täsmälääkkeillä saatuja hoitotuloksia, täsmälääkkeiden käyttöä ja hoidon tulevaisuudennäkymiä.
Uudet täsmälääkkeet levinneen rintasyövän hoidossa

Trastutsumabi. HER2-tyrosiinikinaasi on solukalvon proteiini, jonka solunulkoiseen osaan trastutsumabi sitoutuu. Sitoutuminen voi aiheuttaa syöpäsolun kuoleman usealla mekanismilla (Spector ja Blackwell 2009). Jos rintasyövässä ei ole ylimäärin HER2-kinaasia HER2-geenin (erbB2) monistumisen seurauksena, trastutsumabilla ei ole kliinisesti merkittävää tehoa. HER2-proteiinin määrä voidaan arvioida suhteellisen luotettavasti kasvainkudoksesta tehdyllä immunohistokemiallisella määrityksellä. Suomessa hoitopäätökset kuitenkin useimmiten perustuvat HER2-geenimonistuman osoittamiseen in situ -hybridisaatiolla, jota pidetään immunohistokemiaa luotettavampana määritysmenetelmänä (Isola ym. 2004). Suomalaisessa valtakunnallisessa aineistossa (FinProg) HER2-proteiinia yli-ilmentäviä rintasyöpiä oli 14 % kaikista mutta mammografiaseulonnassa löytyneistä rintasyövistä vain 9 % (Joensuu ym. 2004). Ennen nykyisten täsmälääkkeiden keksimistä HER2-positiivinen rintasyöpä oli ennusteeltaan varsin huono.

Kun laajalle levinnyttä HER2-positiivista rintasyöpää hoidetaan pelkästään trastutsumabilla, saa objektiivisen hoitovasteen 23-35 % potilaista (etäpesäkkeiden arvioitu tilavuus pienenee vähintään puoleen lähtötilanteeseen verrattuna), ja hoitovasteiden keskimääräinen kesto jää melko lyhyeksi, noin 3,5 kuukaudeksi (Vogel ym. 2002, Baselga ym. 2005). Hoidon teho paranee kuitenkin yleensä huomattavasti, jos trastutsumabia annetaan yhtäaikaisesti joidenkin solunsalpaajien kuten taksaanien kanssa (Pegram ym. 2004). Trastutsumabin yhdistäminen paklitakseliin tai dosetakseliin satunnaistetussa koeasetelmassa pidensi sairastuneiden elinaikaa 3-8,5 kuukautta verrattuna vastaavaan taksaanihoitoon (Slamon ym. 2001, Marty ym. 2005). Etäpesäkkeistä HER2-positiivista rintasyöpää sairastavien potilaiden kokonaiselinaika on uusimmissa tutkimuksissa ollut usein yli 30 kuukautta hoidon aloittamisesta lukien.

Vastikään on julkaistu kaksi pientä satunnaistettua tutkimusta, joissa yksinään annettua trastutsumabia verrattiin tämän lääkkeen ja dosetakselin yhdistelmään etäpesäkkeisen rintasyövän ensilinjan solunsalpaajalääkityksenä (Bontenbal ym. 2008, Inoue ym. 2010). Kummassakin tutkimuksessa yhdistelmähoito oli paljon tehokkaampi kuin yksittäin käytetty trastutsumabi ja pidensi ajan syövän etenemiseen noin neljästä kuukaudesta noin vuoteen. Näin suuret tehoerot etäpesäkkeisen rintasyövän hoidossa ovat varsin poikkeuksellisia ja antavat tukea käytännölle antaa trastutsumabia yhtäaikaisesti solunsalpaajalääkityksen kanssa myös rintasyövän liitännäishoidossa.

Trastutsumabin ja vinorelbiinin (puolisynteettinen vinka-alkaloideihin kuuluva solunsalpaaja) yhdistelmä on ollut synergistinen rintasyöpäsoluviljelmissä (Pegram ym. 2004). Tällä yhdistelmällä onkin saatu melko runsaasti hoitovasteita myös kliinisissä tutkimuksissa. Vinorelbiini onkin hyvä vaihtoehto käytettäväksi yhdessä trastutsumabin kanssa, jos potilas ei siedä taksaaneja.

Kun syöpä alkaa edetä solunsalpaajalääkityksen aikana, yleisenä käytäntönä on joko lopettaa hoito tai vaihtaa tehonsa menettäneet solunsalpaajat toisiksi. Trastutsumabin optimaalinen käyttö saattaa poiketa tästä yleisperiaatteesta. Trastutsumabin antoa kannattanee jatkaa, vaikka syöpä on jo hoidon aikana edennyt, kunhan sen ohella käytettävä solunsalpaaja vaihdetaan.

Saksalaisessa tutkimuksessa 156 potilasta satunnaistettiin joko kapesitabiinihoitoon (oraalinen solunsalpaaja) tai saamaan kapesitabiinin ja trastutsumabin yhdistelmää sen jälkeen, kun syöpä oli jo edennyt trastutsumabia sisältävän lääkityksen aikana. Trastutsumabin käytön jatkaminen kapesitabiinin ohella lisäsi merkitsevästi sekä hoitovasteiden määrää että pidensi aikaa hoidon aloittamisesta syövän etenemiseen. Myös elinaika oli yhdistelmää saaneilla pidempi kuin pelkkää kapesitabiinia saaneilla, 25,5 vs 20,4 kuukautta (von Minckwitz ym. 2009).

Toisessa tutkimuksessa, jossa potilaat satunnaistettiin syövän edettyä solunsalpaaja- ja trastutsumabihoidon aikana saamaan joko lapatinibia tai sen ja trastutsumabin yhdistelmää, oli elinaika jatkettua trastutsumabihoitoa saaneilla keskimäärin 4,5 kuukautta pidempi kuin vertailuryhmällä (Blackwell ym. 2009).

Trastutsumabi on yleensä erittäin hyvin siedetty. Sen merkittävin haittavaikutus on sydäntoksisuus, sillä sydänlihassolut ovat riippuvaisia HER2-signaalista (Pentassuglia ym. 2009) ja signaalin puuttuminen aiheuttaa sydänlihassolujen kuolemaa mahdollisesti mitokondriaalisen mekanismin välityksellä (Gordon ym. 2009). Tästä syystä trastutsumabia ei yleensä käytetä yhtäaikaisesti antrasykliinien kanssa, jotka ovat myös sydäntoksisia. Trastutsumabiin liittyvä sydämen vajaatoiminta ilmaantuu kuitenkin vain muutamalle prosentille hoidetuista, vastaa yleensä hyvin lääkehoitoon ja saattaa olla korjaantuva.

Lapatinibi. Syöpäkasvaimen tuottamat entsyymit saattavat leikata HER2-proteiinin solunulkoisen osan irti, jolloin trastutsumabilla ei enää ole sitoutumiskohdetta eikä siis enää tehoakaan. Jäljelle jäänyt HER2-proteiinin osa (p95) sisältää kuitenkin edelleen solunsisäisen kinaasin, joka voi edelleen olla aktiivinen ja ylläpitää syöpäsolukon kasvua. Lapatinibi on pienimolekyylinen lääke, joka tunkeutuu syöpäsolun sisään ja pystyy sitoutumaan p95-valkuaisaineeseen. Se saattaisi siis tehota joihinkin sellaisiin HER2-positiivisiin rintasyöpiin, joihin trastutsumabi ei tehoa. Lapatinibi estää HER2:n lisäksi myös HER1-reseptorityrosiinikinaasia (EGFR, erbB1).

Lapatinibia onkin tutkittu toistaiseksi eniten potilailla, joilla on trastutsumabille resistentiksi arvioitu rintasyöpä. Geyer ym. (2006) satunnaistivat 321 potilasta, joilla oli trastutsumabi-, antrasykliini- ja taksaanihoidon aikana edennyt HER2-positiivinen rintasyöpä, saamaan kolmannen vaiheen hoitona joko kapesitabiinia tai sen ja lapatinibin yhdistelmää. Aika syövän etenemiseen satunnaistamishetkestä laskettuna piteni 4,4:stä 8,4 kuukauteen. Sen sijaan kokonaiselinaika ei pidentynyt merkitsevästi. Tutkimusasetelmassa on kuitenkin huomattava, että trastutsumabihoidon jatkaminen olisi sekin saattanut pidentää aikaa syövän etenemiseen.

Jopa kolmannekselle HER2-positiivista rintasyöpää sairastavista kehittyy aivometastasointi trastutsumabilääkityksen aikana, vaikka hoito edelleen tehoaa muualla elimistössä (Bendell ym. 2003). Todennäköisin syy tähän on se, että trastutsumabi ja käytetyt solunsalpaajat eivät tunkeudu riittävässä määrin keskushermostoon pystyäkseen estämään keskushermostoon kenties jo ennen hoidon aloittamista metastasoituneiden syöpäsolujen kasvun. Lapatinibilla on jonkin verran tehoa HER2-positiivisten rintasyövän aivometastaasien hoidossa (Tomasello ym. 2009).

Lapatinibi lienee sydämelle vähemmän toksinen kuin trastutsumabi. Suuressa, yli 3 600 lapatinibilla hoidettua potilasta käsittävässä aineistossa todettiin sydämen vajaatoimintaa vain 0,2 %:lla potilaista ja oireeton sydämen ejektiofraktion pienenemä vain 1,6 %:lla (Perez ym. 2008). Monet lapatinibihoitoon liittyvät haittavaikutukset aiheutunevat HER1-kinaasin estosta. Melko tavallisia haittoja ovat mm. aknen kaltainen ihottuma, ripuli ja maksa-arvojen suureneminen, joita trastutsumabi ei yleensä aiheuta. Nämä haittavaikutukset ovat yleensä ohimeneviä ja lieviä. On kuitenkin epäselvää, onko HER1-kinaasin estosta rintasyövän hoidossa enemmän hyötyä vai haittaa, sillä HER1-kinaasin estoon liittyvä mahdollinen tehon lisäys on toistaiseksi vaikuttanut vähäiseltä tai puuttuvan kokonaan.

HER2:n estäjät ja hormonaalinen hoito. Noin puolet HER2-positiivisista rintasyövistä ilmentää myös estrogeeni- tai progesteronireseptoreja. Vaste hormonaaliseen hoitoon on HER2-positiivisessa rintasyövässä useimmiten kuitenkin heikompi kuin HER2-negatiivisessa.

Joko trastutsumabin tai lapatinibin yhdistämistä endokriiniseen hoitoon on tutkittu kolmessa satunnaistetussa tutkimuksessa, joiden tulokset ovat varsin yhtenevät (Huober ym. 2009, Johnston ym. 2009, Kaufman ym. 2009). Kaikissa tutkimuksissa potilaat satunnaistettiin joko pelkästään endokriiniseen hoitoon tai saamaan samaa endokriinista hoitoa ja HER2:n estäjän yhdistelmää. Yhdistelmällä saatiin merkitsevästi enemmän hoitovasteita ja aika taudin etenemiseen pidentyi keskimäärin 2,4-10,8 kuukaudella. Sekä HER2- että hormonireseptoripositiivisen rintasyövän ensisijainen hoitokäytäntö on kuitenkin trastutsumabin ja solunsalpaajan yhdistelmä, jos potilas sietää yhdistelmähoidon eikä tällaiselle hoidolle ole vasta-aiheita.

Uusia HER- vasta-aineita. Ehkä mielenkiintoisimpiin uusista täsmälääkkeistä kuuluvat pertutsumabi, DM-1 ja neratinibi. Pertutsumabi on monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu HER2-proteiinin solunulkoiseen osaan mutta eri kohtaan kuin trastutsumabi. Se estää HER2:n vuorovaikutusta (dimerisaatiota) muiden HER2-perheen valkuaisaineiden kanssa. DM-1-valmisteessa trastutsumabiin on kiinnitetty solun mikrotubuluksille toksinen komponentti (DM-1), jonka trastutsumabi kuljettaa syöpäsolujen pinnalle, minkä jälkeen DM-1 kulkeutuu syöpäsolujen sisään. Alustavissa hoito

Results (Russian) 1:

Идея лечения рака молочной железы в täsmälääkkeillä не является новой. Täsmälääkkeenä уже можно держать их назначения (рецептор эстрогена) na +/ связали, эффективной и хорошо переносится tamoksifeenia, который был одобрен для лечения рака молочной железы на более чем 30 лет назад. Täsmälääkkeillä означает, однако, часто новые, конкретные молекулярные структуры планируется kohdentuvia наркотиков. Первый из них, трастузумаб (HER2-tyrosiinikinaasiin inline, в Вену для предоставления моноклональное антитело), был одобрен etäpesäkkeisen для лечения рака молочной железы в 1998 году. После этого, был одобрен для лечения рака молочной железы для два других täsmälääkettä, lapatinibi (устные HER1 и HER2-tyrosiinikinaasien ингибитор) и Бевацизумаб (вен дать кровеносные сосуды роста ингибирующее моноклональных антител). Этот обзор имеет дело с täsmälääkkeillä рака груди использования информации, полученной по результатам лечения, täsmälääkkeiden и перспективы лечения.Новые täsmälääkkeet распространилась в лечении рака молочной железыТрастузумаб. HER2-tyrosiinikinaasi является белка клеточной мембраны, трастузумаб связывается в секцию solunulkoiseen. Обязательство может привести к гибели клеток рака в нескольких механизмов (Spector и Блэквелл, 2009). Если рак молочной железы является не ylimäärin HER2-Кина вещь HER2 гена (erbB2) быть дублированным в результате trastutsumabilla без клинически значимого эффективности. Вы можете оценить количество с помощью относительной надежности опухолевой ткани immunohistokemiallisella белок HER2. В Финляндии однако, в большинстве случаев, управленческие решения основаны на демонстрации in situ hybridisaatiolla geenimonistuman HER2, который считается более надежным аналитического метода для immunohistokemiaa (Isola et al., 2004). В финской национальной материала (FinProg) HER2 белка маркеры рака более чем груди было 14% всех mammografiaseulonnassa, которые были найдены в случаях рака груди только 9% (Лондон et al., 2004). До изобретения текущего täsmälääkkeiden HER2-положительным раком молочной железы был ennusteeltaan очень плохо.Когда широко рака груди HER2-позитивных лечится только trastutsumabilla, не объективный ответ на лечение в 23-35% пациентов (по крайней мере половина из предполагаемого объема сокращения метастазов по отношению к базовой ситуации) и средняя продолжительность лечения ответов остаются довольно короткий, около 3,5 месяца (Фогель et al. 2002, Базелга et al. 2005). В целом Однако, активного лечения значительно улучшилась, если trastutsumabia будет уделяться одновременно с некоторых химиотерапевтических агентов, таких как taksaanien (Pegram et al., 2004). Рандомизированных экспериментальный дизайн Trastutsumabin комбинации paklitakseliin или dosetakseliin продлил больных 3-8,5 месяцев, по сравнению с соответствующим taksaanihoitoon (Slamon и другие 2001, Марти et al. 2005). Etäpesäkkeistä HER2-положительных исследований рака груди больных kokonaiselinaika последние часто были более 30 месяцев после начала лечения.Недавно опубликованные два небольших рандомизированное исследование, где trastutsumabia были по сравнению с изоляцией этой комбинации препарата etäpesäkkeisen и dosetakselin solunsalpaajalääkityksenä первой линии рака молочной железы (Bontenbal и другие 2008, Иноуэ и др., 2010). В исследовании сочетание лечения был гораздо более эффективным, чем индивидуально трастузумаб и длительное время до прогрессирования рака примерно четыре месяца для около года. Этот большой мощности различия в лечении рака молочной железы в etäpesäkkeisen довольно уникальное и оказывать поддержку по вопросу политики с trastutsumabia на solunsalpaajalääkityksen добавочной рака молочной железы.Сочетание Trastutsumabin и vinorelbiinin (полусинтетическое Винча его исследования в другие алкалоиды химиотерапии) имел синергетический груди рак клеточных культур (Pegram et al., 2004). Эта комбинация был довольно богатый лечения ответы также в клинических испытаниях. Vinorelbiini является хорошей альтернативой для использования в сочетании с trastutsumabin, если пациент не мириться с taksaaneja.Когда рак начинает двигаться вперед во время solunsalpaajalääkityksen, обычной практикой является либо прекратить или изменить власть потеряла блокаторы ячейки. Оптимальное использование общего принципа Trastutsumabin может отличаться от этого. Trastutsumabin коммуникации, стоит продолжать, даже если рак уже выполняется, как лечение во время использования химиотерапии.В немецком исследовании 156 больных были рандомизированы либо kapesitabiinihoitoon (устные химиотерапии), или сочетание капецитабин с и trastutsumabin после рак уже продвинулись в процессе препарат, содержащий trastutsumabia. Trastutsumabin в дополнение к продолжающимся использованием капецитабин с добавил значительно, а также количество лечения ответов, которые дополнительное время для лечения рака прогрессии. Также сочетание тех, кто уже дольше, чем время, чтобы жить было лишь kapesitabiinia, лечение, 25,5 против 20.4 месяцев (фон Minckwitz, и т.д.).Во втором исследовании, в котором пациентов были рандомизированы для рака во время проведения химиотерапии, и при trastutsumabihoidon lapatinibia или сочетание его и trastutsumabin, это было время, чтобы жить, в среднем, воспользовались расширенной trastutsumabihoitoa 4,5 месяцев больше, чем в группе сравнения (Blackwell, и т.д.).Трастузумаб, как правило, очень хорошо переносится. Наиболее важным побочным эффектом является сердечного токсичность, потому что клетки мышцы сердца зависит HER2-сигнал (Pentassuglia и др., 2009) и отсутствие смерти клетки мышцы сердца, возможно через механизм mitokondriaalisen (Gordon и др., 2009). По этой причине trastutsumabia обычно не используется одновременно с antrasykliinien, которые также являются sydäntoksisia. Связанных с Trastutsumabiin сердечной недостаточности происходят, однако, лишь несколько процентов тех, кто лечить, обычно соответствует очень медикаментозного лечения и может быть korjaantuva.Lapatinibi. Раковой опухоли, производимые ферментов в внеклеточной части белка HER2 могут быть отрезаны, когда trastutsumabilla больше не обязательную силу и, следовательно, больше не работают. Оставшаяся часть белка HER2 (либо между) содержит, однако, остается в внутриклеточной концентрации kinaasin, который способен продолжать быть активным и поддерживать рост ткани рака. Lapatinibi является низкомолекулярная медицины, которая проникает в клетки рака и возможность совершить либо между белка. Таким образом, может быть эффективным против некоторых из этих случаях рака груди HER2-позитивных, трастузумаб является эффективным. Lapatinibi блок HER2:n, но и HER1-reseptorityrosiinikinaasia (EGFR, erbB1).Lapatinibia изучено до настоящего времени, большинство пациентов с trastutsumabille resistentiksi оценкам, рак молочной железы. Гайер и др. (2006) satunnaistivat 321 больных трастузумаб, antrasykliini и taksaanihoidon курс передовых рака груди HER2-позитивных, лечения третьего этапа, чтобы получить kapesitabiinia или сочетание его и lapatinibin. В первые несколько месяцев время хода satunnaistamishetkestä рака от 8.4 месяцев рассчитывается как 4.4. Вместо этого kokonaiselinaika существенно не увеличилась. В контексте исследования следует отметить, однако, что это не в trastutsumabihoidon также может продлил время до прогрессирования рака.До до трети HER2-позитивных рака молочной железы развивается во время aivometastasointi trastutsumabilääkityksen, хотя лечение по-прежнему активен в отношении других частей тела (Bendell et al. 2003). Наиболее вероятной причиной для это что трастузумаб и использовали cell, у блокаторы не адекватно проникают центральной нервной системы с целью предотвращения центральной нервной системы, возможно, даже до начала лечения metastasoituneiden рост раковых клеток. Lapatinibilla там это некоторые эффективность в лечении aivometastaasien рака груди HER2-позитивные (Tomasello et al, 2009).Lapatinibi, вероятно, самом сердце менее токсичны как трастузумаб. В целом, более чем 3 600 lapatinibilla дело с пациентом, а также взносов нашли сердечной недостаточности, только 0.2% больных и бессимптомной сердца ejektiofraktion pienenemä только 1,6% (Перес и др., 2008). Многие из lapatinibihoitoon связаны с побочными эффектами из-за хуже HER1-kinaasin блок. Довольно общие недостатки включают сыпь акне как, расширения понос и печени, что значения трастузумаб обычно является причиной. Эти побочные эффекты обычно являются преходящими и мягкая. Однако это не ясно ли HER1-kinaasin в лечении профилактики рака молочной железы в больше пользы или вреда, как увеличение мощности профилактики HER1-kinaasin сих пор имели ограниченный или отсутствует вообще.HER2:n ингибиторы и гормональной терапии. Около половины рака груди HER2-позитивных является также выражением эстроген- или рецепторы прогестерона. Ответ гормональной систем в лечении рака груди HER2-позитивных чаще всего, однако, слабее, чем HER2-отрицательный.Trastutsumabin или lapatinibin для воссоединения для лечения эндокринных была изучена в трех рандомизированных испытаний, и для которых результаты весьма схожи (Huober и др., 2009, Джонстон и др., 2009, Кауфман и др., 2009). Все исследований, пациентов были рандомизированы либо лечения или же endokriinista только эндокринной ухода и комбинации ингибитора HER2:n. Комбинация была значительно более лечения услышать ответы и время до прогрессирования заболевания возросло с в среднем 2,4-10,8 месяцев. А также рака груди HER2 на практике первичной медицинской помощи, hormonireseptoripositiivisen нет, однако, сочетание trastutsumabin и защелки со временем, если пациент может терпеть комбинированной терапии и не для этого вида медицинской помощи.Новые ее антитела. Пожалуй, самое интересное из новой täsmälääkkeistä включают в себя pertutsumabi, ДМ-1 и neratinibi. Pertutsumabi является моноклональным антителом, который связывает белок HER2 в разделе solunulkoiseen, но в другом месте как трастузумаб. Он блокирует взаимодействие HER2:n (dimerisaatiota) семейство белок HER2. DM-1-продукт trastutsumabiin прилагается к ячейке mikrotubuluksille токсичных компонента (DM-1), который на поверхности раковых клеток, и трастузумаб после DM-1 проходит в раковые клетки. Предварительная обработка

Results (Russian) 2:

Идея целенаправленного лечения рака молочной железы не является новой. Целевые препараты уже можно рассматривать как целевой (рецептора эстрогена), специально обязательной, и очень хорошо переносится тамоксифен, который одобрен для лечения рака молочной железы более чем 30 лет назад. Тем не менее, целевые препараты часто означает новые, специфические молекулярные структуры заранее спланированной, направленные на наркотики. Первый из них, трастузумаб (HER2 тирозин-киназы связывания, внутривенное вливание моноклональных антител), утвержденный для лечения метастатического рака молочной железы в 1998 году Впоследствии, лечение рака молочной железы был одобрен два других таргетных препаратов, Лапатиниб (устный HER1- и HER2 ингибитор тирозин-киназы) и бевацизумаб (в вену обеспечить сосудистой ингибирования роста моноклональное антитело). Этот отчет имеет дело с результатами лечения рака молочной железы таргетных препаратов, использование высоко специфических и лечения перспективы.
Лечение новых таргетных препаратов рака молочной железы передовых трастузумаб. HER2 тирозинкиназы является мембранным белком клеточной, внеклеточной части, который связывается с трастузумаб. Обязательство может привести к смерти раковой клетки по нескольким механизмам (Spector и Blackwell 2009). Если рак молочной железы, не избыток HER2 киназы, в результате гена HER2 (erbB2) амплификации, трастузумаб не оказывает клинически значимого эффективность. Количество белка HER2 может быть надежно оценена с опухолевой ткани путем иммуногистохимического анализа. В Финляндии, однако, решения о назначении лечения, как правило, на основе выявления гена HER2 усиления по гибридизация, иммуногистохимии, который считается более надежного метода (Isola др., 2004). Финские общенациональные данные (FinProg) белка HER2 рака молочной железы с гиперэкспрессией был 14% всех, но маммография для рака молочной железы, найденных в 9% (Йоэнсуу и др., 2004). До изобретения настоящего весьма специфическое HER2-положительным раком молочной железы прогноз очень плохой. При распространенным HER2-положительным раком молочной железы лечится только с трастузумаб, имеет объективные цены реагирования в 23-35% больных (по оценкам объем метастазов снижается, по крайней мере вдвое по сравнению с исходным уровнем), а средняя длина ответов будет довольно коротким , около 3,5 месяцев (Vogel и др. 2002, Baselga др., 2005). Тем не менее, эффект лечения, как правило, значительно улучшает если трастузумаб вводить одновременно с некоторыми химиотерапевтическими агентами, такими, как таксаны (Пеграмом др. 2004). Сочетание трастузумаб с паклитакселом или доцетакселом в рандомизированном эксперимента, страдающего от длительного времени выживания от 3 ​​до 8,5 месяцев по сравнению с соответствующим предварительного таксана терапии (Slamon и соавт., 2001, Марти и др. 2005). Метастатическим раком молочной железы HER2-положительного более поздние исследования пациентов с общей выживаемости часто было больше, чем 30 месяцев после первичного лечения и далее. Недавно были опубликованы в двух небольших рандомизированных испытаний, что само по себе дал трастузумаба был по сравнению с этим препарат доцетаксела комбинации метастатического рака молочной железы, первой линии химиотерапии (Bontenbal и др. 2008, Иноуэ и др . 2010 г.). В обоих исследованиях комбинированная терапия более эффективна, чем трастузумаб, используемой индивидуально и не длительного времени до прогрессирования опухоли в течение четырех месяцев, пока о. Такие большие различия власти в лечении метастатического рака молочной железы являются исключительной и обеспечить поддержку практика дает трастузумаб одновременно с химиотерапией при раке молочной железы в адъювантной терапии. Комбинация трастузумаба и винорельбином (полусинтетическое химиотерапевтические агенты алкалоиды барвинка) комбинация была синергетический rintasyöpäsoluviljelmissä (Пеграм др., 2004). Довольно много ставок реагирования Эта комбинация также были получены в клинических испытаниях. Винорелбин является хорошей альтернативой для использования в сочетании с трастузумаб, у пациентов, которые не могут терпеть таксаны. Когда рак начинает прогрессировать во время химиотерапии, в качестве общей практики является либо прекратить лечение или изменить потери мощности в других цитотоксических препаратов. Оптимальное использование трастузумаба, может отклоняться от этого общего принципа. Управление трастузумаб может потребоваться, чтобы продолжить, даже если рак уже во время лечения прогрессировала, пока химиотерапия используется в дополнение изменяются. В немецком исследовании, 156 пациентов были рандомизированы в kapesitabiinihoitoon (пероральное химиотерапии) или к комбинации капецитабина и трастузумаб после рак прогрессировал во время лечения, содержащего трастузумаб. Продолжающееся использование трастузумаба в дополнение к капецитабин значительно увеличилось и количество ответов, что длительное время начала лечения с опухолевой прогрессии. Кроме того, продолжительность жизни лечилась с помощью комбинации больше, чем капецитабин в одиночку обработанной 25,5 против 20,4 месяцев (фон Minckwitz др., 2009). В другом исследовании, в котором пациенты были рандомизированы рака химиотерапии и во время трастузумаб, чтобы получить или Лапатиниб или их комбинацию, и трастузумаб, была продолжительность жизни расширен трастузумаб обработке в среднем 4,5 месяца дольше, чем в контрольной группе (Blackwell и др. 2009). трастузумаб, как правило, очень хорошо переносится. Его Основным побочным эффектом является кардиотоксичность, как клетки сердечной мышцы зависят от сигнала HER2 (Pentassuglia др. 2009) и отсутствие сигнала приводят к гибели клеток сердечной мышцы, возможно, через митохондриальную механизма (Гордон и др., 2009). По этой причине, трастузумаб обычно не используются одновременно с антрациклинами, которые также кардиотоксического. Однако трастузумаб, связанных с сердечной недостаточности, как представляется, лишь несколько процентов пациентов, получавших, как правило, хорошо реагирует на лечение, и может быть обратимым. Лапатиниб. Ферменты, производимые раковой опухоли может сократить внеклеточную часть белка HER2 отключенном, где трастузумаб больше не обязывающего цель и поэтому больше не работают. Тем не менее, оставшаяся часть белка HER2 (P95) дополнительно включает внутриклеточный киназы, которые могут продолжать быть активными против раковых клеток и поддержания роста. Лапатиниб является малая молекула препарат, который проникает в раковой клетке и способный связываться с белком-P95. Это может, следовательно, приносить свои плоды, как некоторые из тех, с раком молочной железы HER2-положительным, которые не трастузумаб является эффективным. Лапатиниб ингибирует HER2, но и в качестве HER1 рецепторной тирозинкиназы (EGFR erbB1). Лапатиниб сих пор наиболее изученными пациентов, по оценкам, устойчивы к трастузумаб при раке молочной железы. Гейер и др. (2006) рандомизированы 321 пациентов, которые имели trastutsumabi-, антрациклинов и прогрессировала в течение рака молочной железы taksaanihoidon HER2-положительным, в третьей фазе терапии с капецитабином или или их комбинации, и Лапатиниб. Рак, время до прогрессирования, рассчитанные satunnaistamishetkestä увеличилась с 4,4 до 8,4 месяцев. Вместо этого, общая выживаемость существенно не увеличивается. Тем не менее, дизайн исследования следует отметить, что продолжение трастузумаб следует также, возможно, продлить время до прогрессирования рака. До трети рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 развивается aivometastasointi во trastutsumabilääkityksen, даже если лечение остается эффективным против других частей тела (Bendell др., 2003). Наиболее вероятной причиной этого является то, что трастузумаб и используемые цитотоксические лекарственные средства не проникают достаточно центральную нервную систему для того, чтобы предотвратить центральную нервную систему, возможно, даже до начала лечения метастатического роста раковых клеток. Лапатиниб имеет некоторую эффективность в лечении HER2-позитивным раком молочной железы метастазы головного мозга (Tomasello др. 2009). Лапатиниб вероятно менее токсичны к сердцу, чем трастузумаб. Большой, больше, чем 3 600 Лапатиниб у пациентов, получавших содержащий материал был найден к сердечной недостаточности только 0,2% пациентов и бессимптомной сокращения сердечной фракции выброса только на 1,6% пациентов (Perez и др. 2008). Многие из побочных эффектов, связанных с lapatinibihoitoon aiheutunevat HER1 торможения киназы. Довольно обычные недостатки включают. угревая сыпь, понос и повышение активности печеночных ферментов, которые трастузумаб как правило, не вызывают. Эти побочные эффекты, как правило, преходящи и мягкий. Это неясным, является ли ингибирование HER1-киназы при лечении рака молочной железы более пользы или вреда, поскольку любое увеличение мощности, связанные с ингибированием HER1 киназы до сих пор вклад мало влияет или вообще отсутствовала. Ингибиторы HER2 и гормональную терапию. Около половины случаев рака молочной железы HER2-положительным выразить эстрогена или прогестерона. Ответ на гормональном лечении рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 чаще, чем, однако, не слабее, чем HER2-отрицательным. Либо комбинация трастузумаба или лапатиниб эндокринной терапии была изучена в трех рандомизированных исследованиях, результаты которых вполне идентичны (Huober др. 2009, Джонстон и др. 2009, Кауфман и др. 2009) , Во всех исследованиях, пациенты были рандомизированы в чисто эндокринной лечения или же эндокринной лечения HER2 и комбинации ингибитора. С сочетание значительно больше ставки ответа и выживаемость без прогрессирования была увеличена в среднем с 2,4 до 10,8 месяцев. Оба HER2 и гормональных рецепторов положительным раком молочной железы на практике первичного звена, тем не менее, сочетание трастузумаба и химиотерапии, если пациент переносит комбинацию терапии и такое лечение нет противопоказаний. ЕЕ антитела. Пожалуй, наиболее интересные новые целевые препараты включают pertutsumabi, DM-1 и neratinibi. Pertutsumabi представляет собой моноклональное антитело, которое связывается с HER2 внеклеточной части белка, но в другом месте, чем трастузумаб. Он подавляет HER2 взаимодействия (димеризации) в HER2 с другими белками семейства. DM-1-трастузумаб подготовка клетки прикреплен к микротрубочек токсичных компонентов (ДМ-1), который несет трастузумаб на поверхности раковых клеток, а затем передает DM-1 в раковых клетках. Предварительная обработка

Results (Russian) 3:

идея по лечению рака груди T - SM - L, kkeill - не является новой.T - SM - L, kkeen - уже можно рассматривать объект (эстроген -), и, в частности, брак, эффективную и очень хорошо переносятся tamoksifeenia, который был принят в целях лечения рака молочной железы за более чем 30 лет назад.T - SM - L, kkeill - значит, однако, часто новые конкретные планируется molekyylirakenteisiin kohdentuvia лекарств.первый из них, trastuzumab (her2 tyrosiinikinaasiin sitoutuva, инъекционные антитело, утвержденных для лечения метастатического рака молочной железы), в 1998 году.после этого лечения рака груди, был утвержден в двух других T - SM - L, kett -,лапатиниб (устный her1 и her2 tyrosiinikinaasien ингибитор) и бевацизумаб (для подавления роста сосудов антитело).этот обзор охватывает рак молочной железы T - SM - L, kkeill - получить результаты, T - SM - L, kkeiden использования и обращения с перспективами.
нового т - SM - L, kkeet передовых рак молочной железы,

, trastuzumab.в her2 тирозинкиназа - мембранный белок, который со стороны trastuzumab обязывает.обязательство может вызвать рак смерть клеток с несколькими механизма (спектор и блэквелл, 2009).если рак молочной железы не превышение в her2 - her2 (erbb2) гены в результате распространения, не соответствующих эффективность клинически.в her2 белок можно оценить довольно достоверно kasvainkudoksesta в immunohistokemiallisella решимость.в финляндии, лечение решений, однако, как правило, на основе her2 geenimonistuman гибридизация in situ, который считается immunohistokemiaa была бы более надежной, попытку выяснить (Isola et al.в 2004 году).в финской национальной материала (finprog) her2 белка - от rintasy - пи - было 14% всех случаев рака молочной железы, но mammografiaseulonnassa лишь на 9% (йоэнсуу и др.в 2004 году).до нынешнего T - SM - L, kkeiden изобрел her2 позитивные рак молочной железы была ennusteeltaan совсем плохо.

, когда широко her2 позитивные рак молочной железы, обращались с trastuzumab в одиночку.может, цель ответ, 23 - 35% пациентов (метастазы, расчетный объем сокращается, по крайней мере, вдвое по сравнению с базовой), и средняя продолжительность работы hoitovasteiden довольно короткий, примерно 3,5 месяца (фогель и др.2002, baselga et al.в 2005 году).эффективность лечения, однако, как правило, в значительной степени,если trastuzumab является одновременный некоторые химиотерапевтические средства, такие, как taksaanien (pegram et al.в 2004 году).сочетание trastuzumab, паклитаксел или dosetakseliin рандомизированного испытания koeasetelmassa продолжительное выживание 3 - 8,5 месяцев по сравнению с аналогичным taksaanihoitoon (slamon et al.2001, марти и др.в 2005 году).ой her2 позитивные рак молочной железы пациентов, общее выживание - это самые последние исследования зачастую более 30 месяцев от начала лечения.

недавно опубликовала два исследования малых рандомизированного испытанияс trastuzumab один по сравнению с этого лекарства и сочетание доцетаксел в первой линии груди, такого solunsalpaajal kityksen - (bontenbal et al.2008, иноуэ и др.в 2010 году).в обоих исследованиях, комбинация была гораздо более эффективно, чем в индивидуальном порядке использовать trastuzumab и длительного времени развитие рака около четырех месяцев около года.это большой tehoerot для лечения метастатического рака молочной железы являются, скорее, исключением и оказывать поддержку практики trastuzumab химиотерапии со вспомогательной лечения рака молочной железы, одновременно.
в trastuzumab и винорелбин (A semisynthetic барвинок alkaloideihin химиотерапии) комбинация была синергетического rintasy - P - soluviljelmiss - (pegram et al.в 2004 году).эта комбинация была относительно высокой ответы были замечены также в клинических испытаниях.винорелбин является хорошим вариантом для использования в сочетании с trastuzumab, если пациент не может мириться с taksaaneja.

, когда рак начинает двигаться в химиотерапии, существует практика, либо прекратить лечение или изменить его потерял противоопухолевые препараты агентов второго.оптимальное использование trastuzumab может отойти от этого общего принципа.trastuzumab администрации следует продолжать, даже если рак уже в ходе обращения продолжалась до тех пор, пока она, наряду с использованием химиотерапии обменивается.
германии исследования, 156 пациентов были рандомизированного испытания либо kapesitabiinihoitoon (устный химиотерапии capecitabine и trastuzumab комбинации), или получить послекогда рак уже продвинулся вперед trastuzumab с терапии.продолжение использования trastuzumab, в дополнение к capecitabine существенно увеличился, и длительное время начала лечения, число hoitovasteiden, что рак по службе.кроме того, выживание было больше, чем чисто capecitabine сочетание лечить пациентов, 25,5 против 20,4 месяцев (фон минквиц et al.2009).

во втором исследовании,в тех случаях, когда пациенты были исследования рака химиотерапия и trastutsumabihoidon во время получения либо лапатиниб или trastuzumab и комбинации был продлен в среднем 4,5 месяцев относиться с trastuzumab обращения продолжительность жизни больше, чем контрольной группы (блэквелл и др.2009).
в trastuzumab, как правило, очень хорошо переносятся.ее основной побочный эффект - сердечная токсичности.потому что сид - nlihassolut зависят от her2 сигнала (pentassuglia et al.в 2009 году), и сигнал убытков, причиненных сид - nlihassolujen смерти, возможно, mitokondriaalisen механизма (Gordon et al.в 2009 году).по этой причине trastuzumab, как правило, не используется одновременно с anthracyclines, которые также сид - ntoksisia.trastutsumabiin сердца, связанных с возникают, однако, лишь несколько процентов от обращения, обычно очень небольшой, и может быть обратимым.

лапатиниб.рак, подготовленные ферментов может сократить her2 внеклеточной частью из белка, когда с trastuzumab не sitoutumiskohdetta и больше, поэтому tehoakaan.оставшуюся часть her2 белка (P95) содержит, однако, остается kinaasin клеток, которые все еще могут быть активными и поддерживать си - р - solukon роста.лапатиниб это низкомолекулярные препарат, который проникает раковые клетки и возможность заниматься P95 - valkuaisaineeseen.поэтому, вероятно, будет, несомненно, her2 позитивные rintasy - piin, которые trastuzumab не подействовал.лапатиниб препятствует her2: N, а также her1 (egfr - reseptorityrosiinikinaasia, erbb1).

лапатиниб была изучена до сих пор, большинство пациентов, которые, по оценкам, trastuzumab от рака молочной железы.гейер et al.(2006) satunnaistivat 321 пациентов с trastuzumab, антрациклиновые антибиотики - и taksaanihoidon передовых her2 позитивные рак молочной железы во время.на третьем этапе лечения либо capecitabine и лапатиниб или их комбинации.время для перехода satunnaistamishetkest опухоль - рассчитаны, составляла 4,4 с 8,4 месяцев.вместо этого общего выживания затягивается значительно.tutkimusasetelmassa отметить, однако, что продолжение работы trastutsumabihoidon также может продлить время рак прогрессии.

до трети от her2 - позитивные рак груди развивается aivometastasointi trastutsumabil, kityksen периода, хотя по - прежнему является обращение в других областях тела (Bendell et al.в 2003 году).наиболее вероятной причиной этого является то, чточто trastuzumab и использоваться cytotoxic агентов не проникают в достаточно для того, чтобы предотвратить центральной нервной системы, центральной нервной системы, возможно, даже до начала лечения metastasoituneiden рост раковых клеток.lapatinibilla есть эффективность her2 позитивные рака молочной железы в режиме aivometastaasien (tomasello et al.2009).

является, вероятно, менее токсичны, чем trastuzumab, лапатиниб, сердце.большое, за 3 600 lapatinibilla лечить пациентов было застойной сердечной недостаточности в материал, только 0,2% пациентов, и отсутствуют симптомы сердечной фракция выброса сократится только 1,6% (перес и др.в 2008 году).многие из lapatinibihoitoon связанной с негативной реакцией aiheutunevat her1 - kinaasin торможение.довольно общих недостатков мм.акне, как сыпь,понос и печень увеличилась на trastuzumab ценностей, как правило, не представляет.эти побочные эффекты, как правило, являются временными и мягкой.однако, неясно, будет ли her1 - kinaasin торможение рак молочной железы, больше пользы или вреда, потому что в борьбе с her1 - kinaasin с потенциальных увеличение мощности пока затронул малых или отсутствуют полностью.
в her2:ингибиторы и гормональное лечение.около половины her2 - положительным раком молочной железы, выражают также выражение эстрогена или progesteronireseptoreja.ответ на обращение her2 позитивные рак молочной железы hormonaaliseen обычно слабее, чем her2 негативные.

либо trastuzumab или лапатиниб в сочетании endokriiniseen обращения были изучены три рандомизированного испытания процессов,и что результаты довольно матч (huober et al.2009, Johnston et al.2009, кауфман и др.в 2009 году).во всех этих исследований, пациенты были рандомизированных либо один endokriiniseen лечение, или же endokriinista обращения и her2 ингибитор комбинации.комбинация была значительно больше ответов были замечены, и время для развития заболеваний в среднем 2,4 - 10,8 месяцев.как her2 рак молочной железы, что hormonireseptoripositiivisen первичной медицинской практики, однако, trastuzumab и химиотерапии комбинации, если пациент мириться с комбинированной терапии, и такое лечение противопоказано.
нового ее антитела.может быть, mielenkiintoisimpiin новых т - SM - L, kkeist - принадлежат к пертузумаба, ду - 1 и neratinib.пертузумаба это антитело.что связывает her2 белка из части, но иначе, чем trastuzumab.он препятствует взаимодействию между her2 (dimerisaatiota) другие her2 - семья белков.ду - 1 - в подготовке trastutsumabiin прилагается к камере mikrotubuluksille токсичных компонентов (dm - 1), который перевозил на раковые клетки, trastuzumab поверхность, после чего dm - 1 в раковые клетки изнутри.в ходе предварительного обращения